Diklofenák káros hatása: a tabletta és a gél nem ugyanaz a kockázat

A diklofenákról szóló magyar cikkek leggyakoribb hibája, hogy egyben tárgyalják a szájon át szedett tablettát és a bőrre kent gélt. A kettő kockázati profilja lényegesen eltér, és aki ezt összemossa, vagy feleslegesen ijeszt meg valakit egy kenőcstől, vagy elbagatellizálja azt, ami a tablettánál hivatalos ellenjavallat. Érdemes szétválasztani.

Amit a hivatalos alkalmazási előírás ellenjavallatként rögzít

A szájon át szedett diklofenák nem egy óvatosságra intő gyógyszer, hanem olyan, amelynek a magyar alkalmazási előírásában konkrét betegcsoportok szerepelnek ellenjavallatként. A retard tabletta előírása szerint a készítmény nem alkalmazható szívelégtelenségben a New York-i szívtársaság szerinti II-IV. stádiumban, ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben, illetve agyi érbetegségben.

Ugyanitt ellenjavallat az aktív gyomor- vagy bélfekély, vérzés vagy átfúródás, a korábbi, nem szteroid gyulladáscsökkentő kezeléssel összefüggő emésztőrendszeri vérzés vagy perforáció, valamint az aktív vagy visszatérő peptikus fekély.

Ez a lista nem elméleti figyelmeztetés. Aki átesett szívinfarktuson, aki stroke után van, vagy akinek szívelégtelensége van, annál a szájon át szedett diklofenák a hivatalos dokumentum szerint nem alkalmazható.

A dózis és az időtartam nem részletkérdés

Az előírás a kockázatot kifejezetten adag- és időfüggőnek írja le. Kimondja, hogy a rendelkezésre álló adatok egyöntetűen arra mutatnak, hogy a diklofenák alkalmazása összefüggésbe hozható az artériás trombotikus események, például a szívinfarktus vagy a stroke kialakulásának megnövekedett kockázatával, különösen nagyobb, napi 150 milligrammos adagoknál és hosszabb kezelés esetén.

Ebből következik a két gyakorlati szabály, amelyet az előírás is megfogalmaz. Az egyik: a készítményt a lehető legrövidebb ideig és a legkisebb hatékony napi adagban kell alkalmazni. A másik: enyhe, első stádiumú pangásos szívelégtelenségben vagy jelentős szív- és érrendszeri kockázati tényezők, például magas vérnyomás, magas vérzsírszint, cukorbetegség és dohányzás mellett a beteget csak alapos mérlegelés után és csak legfeljebb napi 100 milligrammos adaggal szabad kezelni, ha a kezelés meghaladja a négy hetet.

Az előírás arra is figyelmeztet, hogy a betegnek magának is figyelnie kell a súlyos artériás trombózisos események jeleire, például mellkasi fájdalomra, légszomjra, gyengeségre és beszédzavarra, mert ezek előzetes figyelmeztető jel nélkül is bekövetkezhetnek.

Mit mutatnak a randomizált vizsgálatok

A hatósági megfogalmazás mögött nagy, összevont adatállomány áll. Egy 2013-as, egyéni betegadatokon alapuló metaanalízis 280 placebokontrollos vizsgálatot dolgozott fel 124 513 résztvevővel, és további 474 vizsgálatot, amelyben az egyik gyulladáscsökkentőt egy másikkal hasonlították össze.

Az eredmény szerint a súlyos érrendszeri eseményeket nagyjából egyharmaddal növelte a diklofenák (relatív kockázat 1,41; 95 százalékos konfidenciaintervallum 1,12 és 1,78 között), elsősorban a súlyos koszorúér-események növekedése miatt (1,70; 1,19 és 2,41 között). A naproxen ezzel szemben nem növelte szignifikánsan a súlyos érrendszeri események számát (0,93; 0,69 és 1,27 között).

A leghasznosabb szám az abszolút kockázat. A szerzők számítása szerint 1000 olyan beteg közül, akit egy évig diklofenákkal vagy koxibbal kezelnek, hárommal többnél alakul ki súlyos érrendszeri esemény, mint placebo mellett, és ebből egy halálos.

Mit mutat a népességszintű adat

Egy 2018-as dán vizsgálat 252 országos kohorszot alakított ki, mindegyiket úgy tervezve, hogy egy klinikai vizsgálat szigorú feltételeit utánozza. A vizsgálatba csak alacsony kiindulási kockázatú felnőttek kerültek: daganatos, pszichiátriai, szív- és érrendszeri, vese-, máj- és fekélybetegség nélkül. Összesen 1 370 832 diklofenákot kezdő, 3 878 454 ibuprofént kezdő és 291 490 naproxent kezdő beteg adatait vetették össze.

A kezelés megkezdését követő 30 napon belüli súlyos szív- és érrendszeri események aránya a diklofenákot kezdőknél 50 százalékkal volt magasabb, mint a gyógyszert nem kezdőknél (1,5; 1,4 és 1,7 között), 20 százalékkal magasabb, mint a paracetamolt vagy ibuprofént kezdőknél (mindkettőnél 1,2), és 30 százalékkal magasabb, mint a naproxent kezdőknél (1,3). Az egyes végpontokra bontva a szívinfarktusnál 1,9, a szívelégtelenségnél 1,7, a szívhalálnál 1,7, az ischaemiás stroke-nál 1,6 volt az arány. A felső emésztőrendszeri vérzés kockázata a gyógyszert nem kezdőkhöz képest nagyjából négy és félszeresére nőtt.

Ugyanez a kutatócsoport 2023-ban külön megvizsgálta, számít-e az adag. Háromszáz országos kohorszban a napi 150 milligramm feletti és az az alatti adaggal indulókat hasonlították össze; a diklofenákot kezdőknél a súlyos szív- és érrendszeri események aránya a nem kezdőkhöz képest itt is nagyjából 50 százalékkal volt magasabb, és a magas, illetve alacsony adaggal indulók kockázata hasonlóan emelkedett volt. A szerzők következtetése szerint ez a lelet cáfolja azt a feltevést, hogy az alacsony adagú diklofenák kockázatsemleges lenne.

Egy fontos részlet: a relatív kockázat az alacsony és közepes kiindulási kockázatú embereknél volt a legnagyobb, az abszolút kockázat viszont azoknál, akiknek már volt szívinfarktusuk vagy szívelégtelenségük. Vagyis a százalékos növekedés és a tényleges veszély nem ugyanott a legnagyobb.

A gél: külön kérdés, külön bizonyíték

Itt válik el a két készítményforma. Egy 2016-os Cochrane-áttekintés 39 vizsgálat 10 631 résztvevőjének adatait dolgozta fel a helyileg alkalmazott gyulladáscsökkentőkről, szinte kizárólag ízületi kopásban.

A hat-tizenkét hetes vizsgálatokban a helyi diklofenák szignifikánsan hatásosabb volt a vivőanyagnál a fájdalom csökkentésében; a klinikai siker eléréséhez szükséges kezelendők száma hat vizsgálat 2343 résztvevője alapján 9,8 volt. A mellékhatások oldalán a helyi diklofenáknál gyakoribbak voltak a helyi, többnyire enyhe bőrreakciók, a szervezetszintű mellékhatásokat viszont ahol jelentették, ott nem találtak különbséget a vivőanyaghoz képest. A súlyos nemkívánatos események ritkák voltak, és nem különböztek a vivőanyagtól.

Ez a bizonyíték nem jelenti azt, hogy a gél kockázatmentes, és nem is jelenti azt, hogy a fenti szív- és érrendszeri adatok automatikusan átvihetők rá. Azt jelenti, hogy a helyi alkalmazás mérsékelt fájdalomcsillapító haszonnal és jellemzően helyi mellékhatásokkal jár, és a szervezetszintű mellékhatásokra vonatkozó adatok minősége gyenge. A gyakorlati következtetés így hangzik: ha a panasz egyetlen ízületre korlátozódik, a helyi készítmény ésszerű első választás lehet, és erről érdemes a kezelőorvossal beszélni.

Amit a régi cikkből érdemes pontosítani

A korábbi szöveg úgy fogalmazott, hogy a diklofenák „növelheti a szívroham vagy a stroke kockázatát, különösen azoknál, akik már eleve veszélyeztetettek”. A hivatalos előírás ennél élesebb: a felsorolt szívbetegségekben nem a fokozott óvatosság, hanem az ellenjavallat szerepel. A dán adatok pedig azt mutatják, hogy a relatív kockázatnövekedés az alacsony kiindulási kockázatúaknál is megjelenik.

Hiányzott a régi cikkből a helyi készítmény külön tárgyalása, pedig a magyar háztartásokban a diklofenákot sokan gélként ismerik, és a tablettára vonatkozó figyelmeztetéseket vetítik rá.

Kinek érdemes külön figyelnie

Szívinfarktus, stroke, szívelégtelenség, ischaemiás szívbetegség vagy perifériás érbetegség után a szájon át szedett diklofenák az előírás szerint ellenjavallt. Magas vérnyomásnál, cukorbetegségnél, magas vérzsírszintnél és dohányzás mellett az adag és az időtartam korlátozott. Fekélybetegségnél és korábbi emésztőrendszeri vérzésnél ugyancsak ellenjavallat áll fenn. Vesebetegségnél a kezelőorvos döntése szükséges. A vény nélkül kapható változat sem kivétel: ugyanaz a hatóanyag, ugyanazok a szabályok.

Összegzés

A diklofenák a szájon át szedett formában olyan gyulladáscsökkentő, amelynél a magyar alkalmazási előírás konkrét szívbetegségeket ellenjavallatként sorol fel, és amelynél a randomizált vizsgálatok összevont adatai a súlyos érrendszeri események mintegy 41 százalékos relatív növekedését mutatják, ami évente 1000 kezelt betegre vetítve három többleteseményt jelent, közte egy halálosat. A dán népességszintű adatok ugyanezt az irányt erősítik meg. A bőrre kent gélre ezek az adatok nem vihetők át: ott a bizonyítékok mérsékelt fájdalomcsillapító hasznot és jellemzően helyi bőrreakciókat mutatnak.